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内质网应激在神经退行性疾病中的研究进展论文

发布时间:2020-10-17 15:59:48 文章来源:SCI论文网 我要评论














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摘要:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)以及亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease,HD)等神经退行性疾病在人群中发病率很高,其发病因素是多样性的,例如,氧化应激、线粒体功能障碍、炎症、内质网应激等。最近的研究表明内质网应激与神经退行性疾病的发病过程关系密切。

关键词:神经退行性疾病;内质网应激;凋亡

本文引用格式:陈晓荣,孙莉.内质网应激在神经退行性疾病中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):89-90,97.

Research Progress of Endoplasmic Reticulem in Neurodegenerative Disorders

CHEN Xiao-rong,SUN Li*

(Guilin Medical University,Guilin Guangxi)

ABSTRACT:Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease(AD),Parkinson's disease(PD),and Huntington's disease(HD)are highly prevalent in the population,and their pathogenesis is diversity.For example,oxidative stress,mitochondrial dysfunction,inflammation,endoplasmic reticulum stress,and the like.Recent studies have shown that endoplasmic reticulum stress is closely related to the pathogenesis of neurodegenerative diseases.

KEY WORDS:Neurodegenerative diseases;Endoplasmic reticulem;Apoptosis

0引言

内质网(endoplasmic reticulem,ER)是真核细胞中维持细胞稳态的重要细胞器,其参与蛋白质折叠、组装以及转运,并对钙离子及细胞内环境的变化十分敏感。[1]一些病理因素的改变将会导致内质网稳态失衡引起内质网应激(ERS)[2],这些因素包括缺氧、体内钙平衡失调、氧化应激、缺乏葡萄糖等,导致蛋白质的正确折叠发生障碍,从而激活一系列反应如未折叠蛋白反应(UPR)[3],为了促进内质网的蛋白折叠能力,对机体起到调节与保护作用。而持续的应激反应会导致细胞凋亡,引起各种疾病。研究表明,内质网应激与神经退行性疾病有密切联系,本文就ERS与神经退行性疾病的联系做一综述。

1内质网应激(ERS)

1.1ER的定义


内质网(ER)是一种分泌跨膜蛋白的细胞器,蛋白质的合成和折叠也在该细胞器中进行,此外还与细胞内Ca2+的储存以及脂质和胆固醇的合成有关,并释放正确折叠的蛋白质到高尔基体[4]。在生理环境中,内质网严格控制蛋白质折叠机制,错误折叠的蛋白质保留在ER中,以进一步纠正其折叠或进行降解[5]。

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1.2内质网应激

极高浓度的蛋白质(100mg/mL)使内质网非常容易导致蛋白沉淀,内质网蛋白质负荷超过内质网折叠能力时,将导致内质网中异常折叠的蛋白质沉积,从而引起内质网应激(ERS),包括未折叠蛋白反应(UPR)[6]。在内质网稳态受到干扰时,UPR可以作为一个适应过程以防止细胞功能进一步受损,可以提高细胞对内质网应激的适应性,并使内质网重新达到稳态[7]。

1.3内质网应激的通路

正常情况下,葡萄糖调节蛋白与内质网跨膜蛋白结合,内质网跨膜蛋白的聚合被抑制,当细胞发生内质网应激时,通过3种UPR跨膜蛋白传递信息。内质网跨膜蛋白有:蛋白激酶样内质网激酶(PERK)、激活作用转录因子(ATF)6、1型内质网跨膜蛋白激酶(IRE1)。这三种跨膜受体蛋白在内质网应激的三条信号通路中起关键作用,促进未折叠蛋白及错误折叠蛋白的正确折叠[8],从而维持内质网的内稳态。因此,普遍认为UPR最初是具有保护性的过程。

PERK是一种具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域的I型跨膜蛋白,PERK被激活后将真核翻译起始因子2α(eif2α)磷酸化,使蛋白质合成受阻,减轻内质网的蛋白质负荷。但持续的内质网应激可使上游开放阅读框架基因的5'非翻译区调控序列被激活,ATF4就属于其中之一。转录因子C/EBP同源蛋白CHOP和DNA诱导损害34(GADD34)是其关键的调节基因。CHOP既可以促进细胞生存,也可以诱导细胞凋亡,这种从生存到凋亡的多样性主要发生在eIF2α磷酸化水平[9]。

IRE1是一种具有核酸内切酶活性的内质网I型跨膜蛋白。当发生ERS时,IRE1α会与内质网分子伴侣Grp78解离,发生自身磷酸化和二聚化而被激活。活化的IRE1α在mRNA水平上剪切X盒结合蛋白1的26个碱基内合子,剪切后的mRNA编码的产物是一种功能性转录因子剪切因子sXBP1,sXBP1能促进未折叠蛋白及错误折叠蛋白正确折叠,从而恢复内环境稳态。

ATF6是一种作为内质网II型跨膜蛋白的转录因子,当ERS发生时,内质网腔内错误折叠及未折叠蛋白质的大量堆积促使GRP78/Bip从其结合位点释放。ATF6以囊泡运输方式从内质网进入到高尔基体,在高尔基体蛋白酶的作用下,ATF6被切割成转录因子,转移到细胞核之后,调节Bip,GPP94等相关基因的表达,使内质网压力得以缓解。此外,ATF6还能与IRE1α共同诱导X-BP1的表达,使内质网中的蛋白质正确折叠。

1.4内质网应激与凋亡

一定程度的内质网应激可以使细胞处于自我保护状态,而UPR的持续激活可诱导凋亡反应,最终导致细胞死亡[10]。这是一种有利于机体生存的适应性调节行为。内质网应激激活凋亡的方式主要有以下三种:①CHOP途径;②JNK途径;③Caspase12途径。

1.4.1CHOP途径在凋亡中的作用

CHOP是一种与增值,分化,能量代谢有关的特殊转录因子,其具有两个结构域,包括N端转录激活域及C端碱性亮氨酸拉链(bZIP)域。在生理水平中,CHOP的表达水平极低,当各种原因引起内质网应激持续存在时,CHOP的表达水平急剧上升,细胞凋亡程序随即被激活[11],内质网中未折叠蛋白介导PERK信号通路,并且可以磷酸化真核翻译起始因子2α(eIF2α)。磷酸化的eIF2α可促进ATF4的转录。PERK/ATF4/CHOP信号通路与细胞凋亡有密切联系[12-13]。

1.4.2JNK途径在凋亡中的作用

JNK是含有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的蛋白家族。研究表明,在持续的内质网应激下,活化的IRE1可促进细胞凋亡,通过募集TRAF2激活细胞凋亡信号调节激酶1/MAP3K5(ASK1)及其下游靶标C-Jun来调节和激活凋亡途径。此外,内质网(ER)应激相关的c-Jun N末端激酶(JNK)的激活通过修饰Bcl-2家族的促凋亡成员的表达和功能来促进细胞凋亡,例如Bim和p53上调细胞凋亡因子(PUMA)[14]。PUMA促进Bax的活化,从而使线粒体膜的完整性受到损害,导致这些促凋亡介质重新定位到细胞质中。

1.4.3Caspase-12途径

Caspase-12是特异性地定位于内质网外模上的半胱天冬氨酸蛋白酶12(cysteme,aspartate specific protease-12,Caspase-12)。在内质网应激下,Caspase-12被激活,参与促凋亡途径。Caspase-12具有CARD结构域,可能通过与Apaf-1,GRP78及TRAF-2等结合为复合物,从而促进细胞凋亡。

2内质网应激与神经退行性疾病

错误折叠蛋白的大量积累与许多神经退行性疾病有关,包括阿尔茨海默病,帕金森病和亨廷顿舞蹈病等。

2.1内质网应激与AD

阿尔茨海默病(AD)是与衰老相关的神经退行性疾病,其主要临床特征是进行性认知障碍和记忆丧失。老年斑和神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)是其主要病理特点。老年斑是淀粉样蛋白的细胞外聚集体;NFT是细胞内丝状包涵体,主要由过度磷酸化和异常聚集的tau蛋白组成[15]。研究表明,内质网应激参与AD的病理过程,但具体的机制尚不明确。有文献报道,在AD患者死后的大脑中发现Bip/GRP78和p-PERK等UPR标记物水平在大脑皮层和海马中增加[16]。表明内质网应激参与AD的发病机制[17],HO Y S等用转基因小鼠模型和体外模型研究ERS和tau病理学之间的关系,研究表明,老年P301L突变体tau转基因小鼠的海马中p-PERK和p-eIF2水平增加。这两种磷酸蛋白的免疫反应性与过度磷酸化的tau共定位。在皮层神经元的原代培养物中,观察到冈田酸诱导了tau的过度磷酸化。此外,还发现毒胡萝卜素诱导的ERS可以触发过度磷酸化以及tau的切割。研究结果表明,tau和ER应激的过度磷酸化可以促进彼此的启动,并形成导致AD样病理学的恶性循环。

2.2内质网应激与PD

帕金森病是继AD后第二常见的神经退行性疾病,其发病与年龄相关,年龄在65岁至69岁之间的人群占0.6%,年龄在85岁至89岁之间的人群占2.6%[18]。其特征主要是纹状体和黑质中多巴胺能神经元丢失及α-突触核蛋白(α-syn)的积累。黑质与大脑其他区域的多巴胺传递信号调节身体的自发运动,而多巴胺水平的降低对运动不利,导致帕金森症状[19]。

内质网应激在PD中发挥重要作用。越来越多的证据表明,UPR介导PD中的神经元死亡[20]。许多研究表明,常染色体显性突变基因α突触核蛋白与早发性家族性PD有关。一般情况下,α突触核蛋白是可溶性的,而PD患者黑质神经元中发现的α突触核蛋白是不溶于水的[21]。内质网应激可促进蛋白质正确折叠,而错误折叠的α突触核蛋白的积累与PD的发生有密切联系。研究发现,α突触核蛋白的积累导致内质网中钙稳态失衡,引起钙泵活化,神经元中的钙代谢受到影响,也可以引起内质网应激。许多研究表明,帕金森病的动物和细胞模型中确实存在内质网应激,例如1-甲基4-苯基-1,2,3,6四MPTP,6羟多巴胺(6-OHDA),鱼藤酮都能造成PD模型中多巴胺能神经元损伤,这种损伤作用可能是通过调节PERK和IRE1信号通路产生的。ER内α突触核蛋白的积累导致GRP78/Bip-突触核蛋白的结合并激活PERK途径。有文献报道,α-syn对ER-高尔基体运输功能的抑制可导致细胞损伤及线粒体功能障碍[22]。这一过程将引起ER中蛋白质的积累并产生ER应激[23]。而内质网应激持续存在时将进一步导致α突触核蛋白的聚集,两者之间形成恶性循环。

2.3内质网应激与HD

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种迟发型常染色体显性遗传性神经退行性疾病,其主要特征是进行性运动异常和认知缺陷,精神症状和成人早期到中期痴呆症的发作[24]。HD的病理特点是在纹状体中广泛的神经元功能障碍和选择性神经变性[25]。在HD患者中编码亨廷顿(Htt)蛋白的CAG重复序列异常扩展,超过40个,转录翻译后产生一段位于htt末端的多聚谷氨酰胺链(polyQ)。许多证据表明HD中存在ERS,但其原因仍然知之甚少,有文献报道分泌途径在HD模型中具有相关性,主要包括包括ERAD/蛋白质质量控制机制,ER/高尔基体运输,内吞作用,囊泡运输,ER钙稳态和自噬/溶酶体介导的蛋白质降解,预计所有这些缺陷都会影响ER的蛋白质折叠状态,从而产生ER应激[26]。ERS发生时,在Htt氨基末端区域形成两亲性-螺旋膜结合结构域,其可以与ER可逆性地结合,这种作用是动态的,因为它受到ERS的影响[27]。研究表明,Htt敲入小鼠的纹状体中发生自发性ERS,显示Bip,CHOP和PDI的基础表达增加[28]。另外,内质网应激激活了HD模型中的ASK1,在HD转基因小鼠的纹状体和皮质中ASK1蛋白和,GRP78、IRE1、PERK、CHOP和caspase 12等ERS标志物增加[29]。内质网应激发生时,ASK1阻止Htt片段向细胞核的易位并促进小鼠的运动功能障碍[30]。因此,调节ASK1的活性可能在HD患者的治疗中有积极的作用。

3小结与展望

综上所述,内质网应激在神经退行性疾病中具有重要作用。但其作用机制还不甚清楚,需要进一步研究,为预防和治疗神经退行性疾病提供新手段。

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