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维生素D对糖尿病肾病的影响及其相关性论文

发布时间:2020-07-17 13:44:56 文章来源:SCI论文网 我要评论














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摘要:2型糖尿病发病率逐年上升,糖尿病已成为第三大威胁人类健康的慢性非传染性疾病,仅次心脑血管疾病、恶性肿瘤发病率,糖尿病肾病是2型糖尿病的最重要的微血管并发症之一。研究发现维生素D水平与糖尿病肾病具有一定的相关性,维生素D除调节骨矿物质代谢外,还具有调节免疫、维护心血管健康、抑制炎症反应、调节细胞增殖分化、缓解胰岛素抵抗等作用。本文将阐述维生素D对糖尿病肾病的影响及研究进展。

关键词:维生素D;糖尿病肾病;综述

本文引用格式:周奕娟,王永安.维生素D对糖尿病肾病的影响及其相关性[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):112-113,115.

The Effect of Vitamin D on Diabetic Nephropathy and its Correlation

ZHOU Yi-juan,WANG Yong-an

(The First Affiliated Hospital of Jinan University,Guangzhou Guangdong)

ABSTRACT:The incidence of type 2 diabetes is increasing year by year.Diabetes has become the third major chronic non-infectious disease that threatens human health after cardiovascular and cerebrovascular diseases and malignant tumors.Diabetic nephropathy is one of the most important microvascular complications of type 2 diabetes.It was found that vitamin D not only regulates bone mineral metabolism,but also regulates immunity,maintains cardiovascular health,inhibits inflammation,regulates cell proliferation and differentiation,and alleviates insulin resistance.The level of vitamin D is also related to diabetic nephropathy.This article will describe the effects of vitamin D on diabetic nephropathy and its research progress.

KEY WORDS:Vitamin D;Diabetic nephropathy

0引言

根据国际糖尿病联合会统计(IDF)[1]统计,2015年全球糖尿病患者人数已达4.15亿,这一数字2040年将突破6.42亿,约40%糖尿病患者发生慢性肾脏病(CKD),其中大部分患者将逐渐进展为终末期肾病(ESRD)。维生素D缺乏与糖尿病肾病(DN)的发生发展有密切关系,因此本文就维生素D在DN中产生的影响及机制进行做一综述。


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1维生素D及其生物效应

维生素D是一种类固醇激素,人体内高达90%的维生素D来源于紫外线照射皮肤后合成,少数来自于饮食摄取。维生素D只有经过羟化酶的催化才具有生物活性。维生素D3首先在肝脏经肝细胞微粒体和线粒体中的维生素D-25-羟化酶的作用生成25-OH-D3,然后与血浆中α球蛋白结合而运输至肾脏。25-OH-D3在肾脏经1-α羟化酶的作用下再次羟化成具有生物活性的1,25(OH)2D3。维生素D2的活化过程与维生素D3基本相似,也可以在肝脏进行25-羟化生成25-OH-D2。临床研究发现维生素D受体及1-α羟化酶(CYP27B1)存在身体中大多数组织及细胞中,同时研究证实,维生素D与抗炎、免疫、肿瘤、肌肉骨骼系统、代谢性疾病、心血管系统及精神神经系统等有关,其中包括糖尿病及其并发症。

2维生素D对糖尿病肾病的影响

Xiao,X等[2]对病程在2年以上的糖尿病肾病期非透析患者进行随访发现,糖尿病肾病进展到ESRD阶段或者死亡,绝大部分患者机体内维生素D出现不足与缺乏,且随着糖尿病不断发展,发生率会越来越高。Aljack,H.A.等[3]横断面研究发现,维生素D缺乏的2型糖尿病患者发生心血管疾病及糖尿病肾病的风险较高。

3维生素D在糖尿病肾病的作用机制

3.1维生素D与胰岛素抵抗


胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是DN的最常见原因,导致胰岛素敏感性降低和胰岛素抵抗的主要因素是胰岛素信号通路的失调[4]。Berridge MJ.[5]研究证实维生素D参与胰腺β细胞中Ca2+通量的调节,1,25(OH)2D3降低L型Ca2+通道的表达,导致Ca2+信号传导的改变,从而对胰岛素敏感性产生影响。同时由于靶组织即肌肉和脂肪组织中细胞内Ca2+的变化导致的葡萄糖转运蛋白活性降低,可能导致外周胰岛素抵抗。Altieri B等[6]研究表明骨化三醇可直接刺激胰岛素的分泌,因为胰岛β细胞的胰岛素基因启动子中存在维生素D反应元件((Vitamin D responsive element,VDRE),VDRE不仅诱导了胰岛素基因的转录,而且还调控了参与细胞骨架组织、细胞内连接和胰腺β细胞生长的其他众多基因[7]。Vaidya A等[8]研究表明活性维生素D通过与胰腺β细胞的维生素D受体结合,调节胰岛素分泌,同时通过刺激胰岛素受体的表达和提高胰岛素对葡萄糖转运的反应性来促进胰岛素敏感性。研究发现维生素D水平与胰岛素敏感指数(IS)及β细胞功能呈正相关,通过给维生素D缺乏的IR人群补充维生素D能明显改善IS[9]。

3.2维生素D抑制肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活是肾脏损害的重要原因之一,对DN发生发展起关键性作用。血管紧张素II(Ang II)是衡量RAS活性的间接指标。Li YC[10]等发现1,25(OH)2D3是肾素-血管紧张素系统的负内分泌调节剂,维生素D水平与血浆肾素和血管紧张素II浓度之间呈负相关。维生素D通过靶向促进肾素转录的cAMP-PKA-CREB(cAMP-蛋白激酶A-cAMP反应元件结合蛋白)信号通路来下调肾素基因的表达。动物研究[11]显示维生素D缺乏和VDR敲除(VDR-KO)小鼠与野生型小鼠相比的胰岛素分泌和血糖控制能力降低,与野生型小鼠相比,VDR-KO小鼠显示出RAS组分mRNA表达和蛋白质产生的增多。Ohara I等[12]在小鼠糖尿病模型中联合VDR激动剂和RAS抑制剂给药,相比VDR激动剂或RAS抑制剂单独给药进一步减少蛋白尿,因为维生素D抑制RAS抑制剂给药时肾素的代偿性增加,联合治疗下调肾血管组织RAS表达同时预防DN发展。

3.3维生素D抑制足细胞凋亡

足细胞是高度分化的肾脏固有细胞,是参与组成肾脏滤过屏障的重要组成部分,其数量减少或功能障碍将导致肾小球滤过功能损伤和相关肾脏疾病的发生。维生素D对足细胞的保护作用可归因于抑制足细胞凋亡和足细胞减少症的改善。Wei C等[13]研究发现尿激酶受体(uPAR)及其可溶形式引起足细胞损伤和局灶性节段性肾小球硬化(FSGS),Ma J,等[14]研究证实1,25(OH)2D3通过抑制足细胞uPAR表达,减弱蛋白尿和足细胞损伤。瞬时受体电位通道C6(TRPC6)是参与调节肾小球滤过功能的足细胞中的狭缝隔膜相关蛋白。TRPC6基因突变导致家族性FSGS,并且获得性蛋白尿肾病中肾小球TRPC6表达增加[15]。Sonneveld R等[16]研究表明高葡萄糖水平培养的足细胞中TRPC6的mRNA和蛋白表达增加,AngII和诱导足细胞损伤同样特异性地增加TRPC6的表达,血管紧张素受体阻断和血管紧张素转换酶抑制局部AngII产生,阻止葡萄糖介导的TRPC6表达增加,表明葡萄糖浓度对TRPC6转录的影响是AngII依赖性的,1,25(OH)2D3是肾素-血管紧张素系统的负内分泌调节剂[10]。Sonneveld R等[17]发现维生素D缺乏的小鼠中TRPC6表达增加,伴有足细胞足突融合消失和蛋白尿,1,25-(OH)2-D3补充剂使这些小鼠中的TRPC6表达抑制,足细胞形态和蛋白尿正常化。

3.4维生素D抑制系膜细胞增殖

肾小球系膜细胞是一种肾小球固有细胞,位于肾小球毛细血管袢之间,邻接内皮细胞或基底膜,主要功能包括维持肾小球毛细血管网结构的完整性,调节肾小球滤过率。肾小球系膜细胞(MCS)和细胞外基质(ECM)膨胀增殖已被证实是参与肾小球硬化的初始病理生理机制,糖尿病肾病的重要发病机制[18]。研究表明1,25(OH)2D3通过阻断细胞周期,抑制增殖细胞核抗原(PCNA)、Ki67表达,上调Caspase-3表达,抑制肾小球系膜细胞增殖,诱导其凋亡[19,20]。雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)已被证明参与高血糖引起的肾脏疾病[21],mTOR通路的激活促进蛋白质合成增加、肾脏细胞肥大,参与炎症反应、氧化应激并抑制肾脏细胞自噬,在局灶节段性肾小球硬化、糖尿病肾病等慢性肾脏疾病的发病及进程中起重要作用[22]。Wang H等[23]研究发现p-TSC2(mTOR上游负调节因子)的表达在DN中被下调并且被1,25(OH)2D3处理后上调。同时活性维生素D通过干扰DDIT4/mTOR信号传导途径,抑制暴露于高葡萄糖的大鼠系膜细胞的增殖[24]。

3.5维生素D抑制肾小管间质纤维化

大部分进展性肾脏病均存在肾小管间质纤维化,在各类肾脏病中无论是原发病变在肾小球还是肾间质,肾小管间质纤维化(TIF)出现往往预示着预后不良。各类慢性肾脏病(CKD)进展到终末期肾衰竭的共同通路就是肾小管-间质瘢痕硬化。Tomasini-Johansson B等[25]研究证实活性维生素D具有治疗肾纤维化的作用,在环孢素致慢性肾病模型中,通过给予活性维生素D可以明显抑制肾纤维化。TGF-β是包括慢性肾脏病在内的多种纤维化疾病的关键纤维化生长因子[26],在肾纤维化进程中发挥重要作用。单侧输尿管梗阻(UUO)是肾脏肾小管间质纤维化的完美模型,研究表明UUO模型中,1,25(OH)2D3通过干扰TGF-β/smad3信号通路传导抑制肾间质纤维化[27]。Nolan KA等[28]发现帕立骨化醇通过抑制TGF-β-SMAD2信号传导途径,并阻止TGF-β1介导的E-钙粘蛋白(E-cadherin)的缺失从而发挥抗纤维化作用。EMT是肾小管上皮细胞发生表型转变,成为肌成纤维细胞的过程。1,25(OH)2D3通过诱导各种编码细胞粘附和抑制Snail(EMT关键转录因子),同时负责上皮表型的极性蛋白质靶基因的产生来抑制EMT[29]。Hu H等[30]研究发现高葡萄糖可诱导EMT相关的细胞形态学改变,1,25(OH)2D3通过剂量依赖的方式抑制高葡萄糖诱导的E-钙粘蛋白下调和α-SMA的上调,在分子水平上提供了1,25(OH)2 D 3抑制高葡萄糖诱导的EMT的证据。

4维生素D抗炎作用

炎症反应在糖尿病肾病的进程中起重要作用,抑制炎症反应可延缓糖尿病肾病的进展。Cewen Liu[31]等研究表明肾脏炎症程度与维生素D呈负相关,随着病情的进展,维生素D水平越来越低。NF-κB是参与DKD炎症反应的关键转录因子之一,可调控IL-6、IL-8、MCP-1、RANTES、TNF-α、TGF-β等众多炎症相关因子的表达。等[32]发现帕立骨化醇特异性靶向NF-κB信号传导下调促炎细胞因子RANTES和TNF-α的表达,以及有效抑制T淋巴细胞和巨噬细胞浸润,显示出强大的抗炎活性。Zhao等[33]通过AngII诱导肾损伤小鼠模型发现骨化三醇稳定上调A20并降低PIC和ROS,A20对PICs和ROS的抑制作用分别依赖于抑制NF-κB通路和坏死因子通路,A20下调降低了骨化三醇对抑制NF-κB和坏死性凋亡途径的作用。胡婧[34]等通过将106例糖尿病肾病患者随机分成研究组及对照组,研究组通过给予骨化三醇辅助治疗,研究组UAER、24h尿蛋白、Scr、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于对照组,表明骨化三醇可显著缓解炎性状态、改善肾功能。

5维生素D抗氧化应激作用

氧化应激是糖尿病微血管病变的共同发病机制,高血糖水平通过葡萄糖的自身氧化增加自由基的产生,活性氧类(Reactive oxygen species,ROS)通过多种途径参与糖尿病肾病的发病。Deng X等[35]研究发现糖尿病肾病大鼠补充骨化三醇显着增加了肾脏中一些重要抗氧化剂的mRNA表达,包括MnSOD,GPX1和SOD1,这表明维生素D主要通过增加肾抗氧化能力而发挥对DN的保护作用,从而降低氧化应激水平。Izquierdo MJ等[36]研究发现在血液透析的肾病患者中,接受帕立骨化醇治疗可显着降低氧化应激和炎症。Nakai K等[37]研究发现维生素D干预组与糖尿病组比较,NADPH氧化酶的表达、NF-κB水平和作为氧化性DNA损伤的标志物8-OHdG的尿排泄显著降低,肾组织中的氧化应激也在减少,表明维生素D可以通过抑制氧化应激途径预防DN的进展。

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6结语

根据以上维生素D通过各种机制在DN的治疗中发挥重大作用,同时检测维生素D水平对早期DN起预防作用,给予适当的维生素D补充可起到预防DN发生的作用,补充维生素D可作为防治糖尿病并发症的干预治疗。现阶段维生素D及维生素D类似物对DN的防治仍缺乏长期、大样本和多地区范围的前瞻性临床研究,需进一步积极研究与探索。

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